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Nov 13, 2023

Transplante mitocondrial exógeno melhora a sobrevida e os resultados neurológicos após ressuscitação de parada cardíaca

Volume de medicamento BMC

BMC Medicine volume 21, Número do artigo: 56 (2023) Cite este artigo

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Detalhes das métricas

O transplante mitocondrial (MTx) é uma tecnologia emergente, mas pouco compreendida, com potencial para mitigar lesões graves de isquemia-reperfusão após parada cardíaca (PC). Para abordar lacunas críticas no conhecimento atual, testamos a hipótese de que o MTx pode melhorar os resultados após a ressuscitação de PCR.

Este estudo consiste em estudos in vitro e in vivo. Inicialmente, examinamos a migração de mitocôndrias exógenas em cultura primária de células neurais in vitro. Mitocôndrias exógenas extraídas do cérebro e tecidos musculares de ratos doadores e mitocôndrias endógenas nas células neurais foram marcadas separadamente antes da co-cultura. Após um período de 24 h após o co-cultivo, a transferência mitocondrial foi observada por microscopia. Os conteúdos in vitro de trifosfato de adenosina (ATP) foram avaliados entre mitocôndrias isoladas recentemente e descongeladas para comparar seus efeitos na sobrevivência. Nosso estudo principal foi um modelo in vivo de CA em ratos, no qual os ratos foram submetidos a 10 min de CA asfixiado seguido de ressuscitação. No momento de alcançar a ressuscitação bem-sucedida, os ratos foram aleatoriamente designados para um dos três grupos de injeções intravenosas: veículo, mitocôndrias congeladas-descongeladas ou frescas viáveis. Durante 72 h pós-CA, a eficácia terapêutica do MTx foi avaliada por comparação das taxas de sobrevivência. A persistência de mitocôndrias doadoras marcadas dentro de órgãos críticos de animais receptores 24 h pós-CA foi visualizada por microscopia.

As mitocôndrias doadas foram incorporadas com sucesso em células neurais cultivadas. Mitocôndrias exógenas transferidas co-localizadas com mitocôndrias endógenas dentro de células neurais. O conteúdo de ATP nas mitocôndrias frescas foi aproximadamente quatro vezes maior do que nas mitocôndrias congeladas e descongeladas. No estudo de sobrevivência in vivo, as mitocôndrias funcionais isoladas recentemente, mas não as mitocôndrias descongeladas, aumentaram significativamente a sobrevivência de 72 horas de 55 para 91% (P = 0,048 vs. veículo). Os efeitos benéficos na sobrevida foram associados a melhorias na recuperação rápida dos níveis arteriais de lactato e glicose, microcirculação cerebral, edema pulmonar e função neurológica. Mitocôndrias marcadas foram observadas dentro dos órgãos vitais dos ratos sobreviventes 24 h pós-CA.

A MTx realizada imediatamente após a ressuscitação melhorou a sobrevida e a recuperação neurológica em ratos pós-PC. Esses resultados fornecem uma base para estudos futuros para promover o desenvolvimento do MTx como uma nova estratégia terapêutica para salvar vidas atualmente perdidas após a PCR.

Relatórios de revisão por pares

O transplante mitocondrial (MTx) é uma tecnologia emergente com potencial para melhorar a função em células danificadas por isquemia e reperfusão (I/R). Durante a parada cardíaca (PC), a lesão isquêmica esgota rapidamente o trifosfato de adenosina (ATP) celular, gera radicais livres e desregula o controle iônico de sódio e cálcio. Esses mecanismos desencadeiam cascatas de sinalização adicionais que podem piorar durante a reperfusão, levando a disfunção mitocondrial profunda e morte [1,2,3,4]. Felizmente, as mitocôndrias danificadas são capazes de auto-reparação e proteção celular através de fissão, fusão, mitofagia e o mecanismo recentemente descrito de transferência mitocondrial intercelular [5, 6]. A descoberta de que as mitocôndrias podem migrar de célula para célula sugere a possibilidade de transplantar mitocôndrias de doadores saudáveis ​​para células com mitocôndrias danificadas [7,8,9].

Vários estudos identificaram melhores resultados após MTx nas áreas de lesão cardíaca [10,11,12,13,14,15,16,17] e acidente vascular cerebral [6, 18]. As mitocôndrias foram injetadas diretamente nos tecidos-alvo ou entregues por infusão intravenosa simples [18]. No entanto, não se sabe até que ponto as mitocôndrias são absorvidas por neurônios, miócitos cardíacos e outros órgãos. Não se sabe por quanto tempo as mitocôndrias doadoras persistem nos tecidos como mitocôndrias saudáveis ​​(respirando) ou se elas simplesmente fornecem partículas mitocondriais biologicamente ativas de vida curta. Além disso, o MTx não foi estudado na lesão de I/R após a PCR.