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Apr 20, 2023

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npj Doença de Parkinson

npj Parkinson's Disease volume 8, Número do artigo: 61 (2022) Citar este artigo

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Os agonistas dos receptores β2-adrenérgicos (β2AR) foram associados a um risco reduzido de desenvolver a doença de Parkinson (DP) e acredita-se que diminuam a expressão tanto do mRNA da alfa-sinucleína (Snca) quanto da proteína (α-syn). Os efeitos do agonista β2AR clenbuterol nos níveis de mRNA Snca e proteína α-syn foram avaliados in vivo (ratos e camundongos) e em neurônios corticais primários de ratos por dois laboratórios independentes. Uma diminuição modesta no mRNA Snca na substância negra foi observada após uma única dose aguda de clenbuterol em ratos, no entanto, esta diminuição não foi mantida após doses múltiplas. Em contraste, os níveis de proteína α-syn permaneceram inalterados em ambos os paradigmas de dosagem única e múltipla. Além disso, o clenbuterol não diminuiu Snca em neurônios corticais primários de ratos cultivados, nem diminuiu Snca ou α-syn em camundongos. Além disso, em comparação com o paradigma de dose única, a dosagem repetida resultou em níveis substancialmente mais baixos de clenbuterol no plasma e tecido cerebral em roedores. Com base em nossas observações de uma diminuição transitória em Snca e nenhum efeito na proteína α-syn neste estudo pré-clínico, esses dados suportam a conclusão de que o clenbuterol provavelmente não é uma estratégia viável de modificação da doença para DP.

A formação e acúmulo de corpos de Lewy intracelulares (LBs) é uma característica patológica chave da doença de Parkinson (DP). Um componente principal dos LBs é a proteína alfa-sinucleína (α-syn), especificamente α-syn, que é mal dobrada, agregada e fosforilada na serina 129 (pSyn)1,2,3,4,5. A agregação de α-syn ocorre nas formas idiopáticas e na maioria das formas familiares de DP. Mutações no gene que codifica α-syn (doravante referido como SNCA quando se trata de humanos e Snca quando se trata de roedores), bem como duplicação e triplicação de SNCA, podem aumentar a propensão de α-syn para agregar6,7,8,9. A duplicação ou triplicação de SNCA produz um efeito de dosagem de genes, com a triplicação comparada à duplicação levando ao início precoce dos sintomas e progressão mais rápida da doença10.

Embora a α-syn seja comumente discutida como uma causa patológica que forma agregados associados ao estado da doença, a forma solúvel monomérica é um componente crucial da função neuronal. Foi proposto que α-syn tem papéis no tráfego de vesículas sinápticas e neurotransmissão, função mitocondrial, biossíntese e processamento de dopamina, função de proteína chaperona, reparo de DNA e expressão gênica, entre outras funções previstas11,12,13,14,15,16, 17,18,19,20. Níveis inadequados de α-syn têm o potencial de ser prejudiciais aos neurônios e à função neuronal, razão pela qual um knockdown completo ou eliminação de α-syn provavelmente induziria efeitos colaterais indesejáveis21,22. De fato, modelos de camundongos transgênicos mostraram que nocaute de Snca sozinho são insuficientes para produzir efeitos23,24, e nocautes simultâneos de Snca, Sncb e Sncg são necessários para produzir déficits robustos25,26,27. Esses modelos transgênicos vêm com a ressalva de mecanismos compensatórios significativos associados à falta de Snca desde o nascimento, com até 369 genes diferencialmente expressos relatados em camundongos Snca-/-28.

Dados cumulativos sugerem que reduções moderadas em α-syn mantêm o melhor potencial como estratégia terapêutica, ou seja, diminuindo os níveis de α-syn enquanto mantém o limite crítico necessário para evitar possíveis efeitos de perda de função nos neurônios. No entanto, a modulação dos níveis de α-syn no cérebro não é trivial. Modelos animais nos quais a expressão gênica foi modificada via shRNA ou nucleotídeos antisense tiveram resultados mistos, com alguns estudos mostrando toxicidade29,30, enquanto outros não31,32,33,34. Como alternativa, as intervenções farmacêuticas podem fornecer uma abordagem superior para produzir uma diminuição modesta, mas fisiologicamente significativa, em α-syn.

Drogas direcionadas ao β2-adrenoreceptor (β2AR) foram relatadas como modulando os níveis de α-syn e afetando o risco de DP35,36,37,38,39,40. Estudos de base populacional relataram uma associação entre o uso de agonista β2AR e diminuição do risco de DP37,38, embora outros tenham contestado esses resultados, descobrindo que os agonistas β2AR sozinhos não afetam o risco de DP39,40. Além dos resultados inconsistentes em torno desses estudos de associação, evidências pré-clínicas em roedores e cultura celular sugerem que drogas que atuam em β2AR podem influenciar a expressão de α-syn37. Especificamente, foi relatado que os agonistas β2AR diminuem o mRNA Snca e a proteína α-syn in vivo e in vitro37. Por outro lado, foi relatado que os antagonistas β2AR aumentam o mRNA Snca e a proteína α-syn em cultura37. Supõe-se que a alteração dos níveis de α-syn via β2AR ocorra através da regulação da transcrição por acetilação ou desacetilação de H3K27 ao longo do promotor Snca e locais intensificadores; com agonistas β2AR ou antagonistas β2AR levando a uma diminuição ou aumento no H3K27 acetilado permissivo, respectivamente, impactando assim a transcrição de Snca37. Além disso, foi relatado que o agonista β2AR clenbuterol é benéfico em modelos que recapitulam características da DP. Especificamente, o clenbuterol diminui o mRNA SNCA e a proteína α-syn em iPSCs humanos de triplicação SNCA e previne a neurodegeneração no modelo de camundongo 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) de PD37.